繼前作設(shè)定,《虐殺原形2》依然設(shè)定在紐約市,由于之前爆發(fā)的災(zāi)難,這次的紐約市被稱為零度紐約,根據(jù)感染程度不同被劃分成三個區(qū)域。曼哈頓是紅色區(qū)域,已經(jīng)被生化怪物占據(jù)。曼哈頓附近的島嶼為黃色區(qū)域。綠色區(qū)域是最安全的,這里的Blackwatch私人武裝帶來的是一種別樣的恐怖氣氛。
《虐殺原形2》主角已不再是1代的Alex,而是新角色James Hellen,James Heller是一名普通的特種士兵,他原本擁有一個幸福的家庭,然而這一切都在紐約市的病毒傳播事件中被毀滅殆盡。幾乎失去了一切的James。在一次小隊行動中遇到了前代主角Alex mercer,小隊的成員幾乎全滅,Alex在唯一幸存的James身上注入了自己不一樣的病毒——紅光病毒,使得James具有了與Alex不相上下的超能力。他要搞清楚敵人背后的計劃,而且要殺死他的創(chuàng)造者(Alex)。